Le cytochromes P450
Un peu d'histoire
P450
Ces enzymes doivent leur nom à leur découverte par deux japonais en 1963, Sato et Omura, sous forme de pigments dans des fractions microsomales hépatiques et à leur spectre d’absorption à 450nm (mesure de l’énergie transportée par les rayonnements électromagnétiques dans le domaine de la lumière visible) quand leur atome de fer est réduit à l’état ferreux en présence de monoxyde de carbone. D’où le terme « Cyto = Vésicule microsomiale, P = pigmented, 450 = longueur d’onde ».
Définition
système multienzymatique
Le cytochrome P450 est un système multienzymatique qui est capable d’oxyder une substance en lui transférant directement un atome d’oxygène à partir de l’oxygène moléculaire. Il intervient dans de nombreuses réactions métaboliques. Concrètement le substrat, c’est-à-dire la molécule utilisée comme réactif de départ dans la réaction chimique, entre dans le site actif du cytochrome où va se produire directement une interaction entre ce substrat et les acides aminés du site.
Localisation
Dans le foie et dans l intestin grele
Les cytochromes sont présents en grande quantité dans le foie (les hépatocytes), dans l’intestin grêle (les entérocytes), et en plus faible quantité dans d’autres tissus comme le rein, le poumon, le cerveau, la peau.
Les deux cytochromes les plus abondants chez les êtres humains sont le CYP 3A et le CYP 2C. Le foie, par sa taille et sa richesse en enzymes, est le site majoritaire du métabolisme.
Quatre isoenzymes sont impliquées dans le métabolisme d’environ 90 % des médicaments couramment utilisés. Ces isoenzymes sont désignées en général par les termes CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2D6 et CYP 3A4.
Nomenclature des cytochromes P450
La plupart des cytochromes P450 ont besoin, pour fonctionner, d’un autre cofacteur, en l’occurrence une « protéine partenaire » qui leur fournit un ou plusieurs électrons réduisant leur atome de fer, ainsi que d’une molécule de dioxygène. Il existe des centaines de cytochromes différents impliquées dans le métabolisme de nombreux médicaments.
La nomenclature actuelle des cytochromes P450 tient compte de leur appartenance à des familles et sous familles grâce au pourcentage d’analogie dans la séquence d’acides aminés :
-S’il y a moins de 40% d’analogie dans la séquence d’acides aminés de deux cytochromes P450, ils seront classés dans des familles différentes.
-Si le pourcentage d’analogie dépasse 55% alors les deux cytochromes appartiendront à la même famille.
Ils sont ainsi répartis dans quatre familles, désignés par un chiffre (de1 à 4) : CYP1, CYP2, CYP3 et CYP4.
On distingue également des sous-familles, (représentées par une lettre majuscule, : CYP 1A, CYP 2A, CYP 2B, CYP 2C, CYP 2D, CYP 2E et CYP 3).
Enfin, il y a les isoformes appartenant à une même sous famille. Ils sont différenciés par un chiffre (CYP2C8, CYP2C9,etc.).
Soixante-dix pour cent des cytochromes hépatiques humains sont constitués des sept enzymes suivantes : CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C, 2D6, 2E1 et 3A.
Exemple : le CYP450 3A4
Superfamille | Famille | Sous-famille | Isoforme1 |
Cytochrome CYP450 | 3 | A | 4 |
1 Dans le domaine de la biologie cellulaire, les isoformes d’une protéine sont les différentes formes qu’elle prend lorsqu’elle est issue d’un même gène.
Chaque type de cytochrome P450 a une fonction particulière. Voici quelques
exemples :
CYP2C9 : biotransformation de la plupart des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des antidiabétiques oraux, des anticoagulants oraux (warfarine), de la phénytoïne (anti-convulsant) et d’antihypertenseurs (losartan).
CYP2D6 : biotransformation de la codéine en morphine, de certains antiarythmiques et antidépresseurs, des bêta-bloquants et de neuroleptiques
CYP1A2 : biotransformation de la caféine et de la théophylline, de l’imipramine et du paracétamol.
CYP3A4 : biotransformation de la plupart des médicaments, par exemple de la codéine en norcodéine.
CYP2C19 : biotransformation du clopidogrel, du diazépam, de l’imipramine, du propranolol ou de l’oméprazole.